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聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物

发布日期:2014-12-08 15:08:36
聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物研究
聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物
聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物,亚甲基双丙烯酰胺为交联剂、过硫 酸铵和焦亚歧酸纳为氧化还原引发剂,采用新型两步水 溶液聚合法制备了聚丙烯酸钾/澳门威利斯人88038 (PAA/CMC-Na)半互穿网络水徒胶.对其溶胀动力学、 离子《度敏感性和pH敏感性进行了研究.探讨了 PAA/CMC-Na半互穿网络綠肢对茶碱的释放行为,实 验结果表明所吸取的茶碱在盆溶液中90min内释放率 可达90%,释放规律遵循Fickian扩散机制.
高分子凝胶是由具有三维网络结构的亲水性或亲 油性高分子聚合物吸取溶剂后溶胀而形成的[1~31。近年 来,研究人员更注重对凝胶的环境敏感性进行研究,如 pH敏感温度敏感&7|、离子强度敏感& '电敏感 u<)1及光敏感1111等,利用水凝胶的吸附性,己将其成功地 应用于生物医学与工程技术领域,如人工移植、生物传 感器、活性驊的固定、组织工程、药物载体生物传感器、 重金属回收及染料吸附互穿聚合物网络 (Interpenetrating Network,IPN)是由两种或两种以上具 有独立结构和独立性质的不同物质组成的一种新型聚 合物。IPN有两种,一种为全互穿聚合物网络,是指由 两种或两种以上聚合物网络互相交织互穿构成的•另一 种是在聚合物A的单体聚合体系中混入另外一种高分 子B, B分子链贯穿于聚合物A的交联网络中,构成半互 穿聚合物网络(semi-IPN)•由于在IPN水凝胶中,两个 组分网络之间没有化学键合,各聚合物具有相对的独立 性,可以保持各自的一些性能,这种既相互独立又相互 依赖的特性决定了 IPN水凝胶的特殊的溶胀性能[15 191, 因此IPN水凝胶的制备及性能研究对于水凝胶的推广应 用具有深远的意义。
茶碱属黄嘌呤类药物。其作为非选择性磷酸二酯薄 抑制剂临床用于治疗气流阻塞性肺疾病,主要包括哮喘 及慢性阻塞性肺疾病(COPD),二者皆与气道慢性炎症 反应有关。哮喘的气流受限呈广泛多变的可逆性,其炎 症以嗜酸性粒细胞、肥大细胞浸润为主,COPD气流受 限不完全可逆,其炎症以中性粒细胞、肺巨噬细胞及淋 巴细胞为主。哮喘反复发作可导致气流受限不可逆或可 合并出现COPD。慢性炎症可使气道壁的损伤和修复过 程反复循环发生,导致气道壁的结构重塑。因此研究其 缓释行为对提高药效即靶向释放具有重要意义。本文采 用新型两步水溶液聚合法,使天然高分子羧甲基纤维素 的钠盐的分子链贯穿于聚合物PAA的三维网络中,制备 了 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶,并对其溶胀动力 学、离子强度敏感性、pH敏感性及药物释放行为进行 了研究。
本文采用新型两步水溶液聚合法合成了 PAA/CMC -Na半互穿网络水凝胶,具体步骤如图1所示。第一步中, 首先将丙烯酸单体及丙烯酸钾单体在交联剂及引发剂 作用下预聚合;在第二步中引入澳门威利斯人88038水溶 液,并再次交联形成半互穿网络水凝胶。
 
CMCNa
polyacrylatc
:tch of polyaciylatc/CMC-Nj semi-IPN structure
图1 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶的合成示意图
Fig 1 Synthesis sketch of PAA/CMC-Na semi-IPN hydrogel
2实验 2.1原料
丙烯酸(AA, CP),国药集团化学试剂有限企业; 氢氧化钾(KOH, AR),国药集团化学试剂有限企业: N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(NMBA, AR),国药集团化学 试剂有限企业:过硫酸铵(APS, AR),汕头西陇化工厂: 焦亚硫酸钠(AR),国药集团化学试剂有限企业:氣化钠 (AR),汕头西陇化工厂;氣化铁(AR),汕头西陇化工厂; 氣化钙(AR),汕头西陇化工厂;硫酸铜(AR),汕头西陇
o o o o
8 6 4 2
 
 
化工厂:茶碱.国药集团化学试剂有限企业;羧甲基纤 维素钠,国药集团化学试剂有限企业。
2.2 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶的制备
准确称取15g丙烯酸,溶解于15ml水中,采用氛 氧化钾中和至中和度为70%(相对丙烯酸单体摩尔比)、 待冷却至室温后,加入氧化还原引发剂过硫酸铵与焦亚 硫酸钠各0.15g、交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺 0.015g,强力搅拌使溶液聚合,待反应液呈粘稠态时加 入预先溶解好的澳门威利斯人88038水溶液,再次分别加入 0.045g氧化还原引发剂、0.015g交联剂,搅拌使溶液均 勻聚合•将PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶半产品置 于80*0的电热恒温鼓风干燥箱(DHG-9146A型)中干 燥12h至恒重,粉碎,备用。
2.3溶胀速率的测定
准确称取0.5g干燥样品置于烧杯中,加入足够量 去离子水或盐溶液,使水凝胶在室温下溶胀,在不同时 刻取出凝胶过滤、静置5min后称其质置,水凝胶的溶 胀率按下式计算I201:
Swelling ratio (SR) = —~—(^)
m,
式中为凝胶溶胀率(g/g), m;为千燥样品的质量 (g), 为水凝胶的质量(g)。
2.4 pH敏感性
用氢氧化钠和盐酸分别配制pH值为3?12的缓冲 溶液,如2.3,按式(1)计算其溶胀度。
2.5茶碱的负载与释放
茶碱标准曲线的绘制:配制浓度分别为2, 6, 8, 12, 16mg/L的茶碱溶液,在波长272nm处测定吸光度,其标 准曲线方程为:C=171152A-01096 (r=019999)。准确 称量0.58干燥样品置于足量浓度为6mg/L的茶碱溶液 中,浸泡24h使其达到吸附平衡,取出、过滤后用滤纸 去除表面残留溶液•分别称取30g饱和凝胶置于500ml 0.1mol/L的FeCl3, CuSO^CaCl2溶液中,在一定时间间 隔内分别取出10ml液体,用紫外-可见分光光度计测量 各溶液中茶碱的吸光度,并将取出液体重新倒入上述容 器中以保持总体积恒定。
2.6表征
将制备的PAA/CMC-Na半互穿网络复合材料样品 粉碎后采用KBr压片对其红外光谱分析•将溶胀后的 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶在液氮气氛下冷冻,然 后制成薄片,采用HITACHI S-3500N型扫描电子显微 镜(SEM)对表面状态进行表征。
3结果与讨论
3.1红外光谱分析
PAA/CMC-Na复合材料、聚丙烯酸钾及羧甲基纤维 素钠的红外光谱如图2所示,在PAA/CMC-Na复合材料 中,澳门威利斯人88038及聚丙烯酸盐的特征吸取峰在图谱
中都有显示。其中3331cm—1属于聚丙烯酸盐中N—H弯
曲振动吸取峰,2946cm—1属于一CH2-#缩振动吸取峰,
1710cm1属于C=0弯曲振动吸取峰,1123cm1属于C
一H弯曲振动吸取峰。1019cm1为澳门威利斯人88038中C
—〇~C的伸缩振动峰。复合材料中一COOH与一COOK
中c=o弯曲振动吸取峰峰位相对聚丙烯酸盐有所偏
移,这可能是由聚丙烯酸盐与澳门威利斯人88038间形成的
氢键导致。
100
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumber/cm~*
图2 (a)PAA/CMC-Na复合材料(b)聚丙烯酸盐及(c> 澳门威利斯人88038红外光谱分析 Fig 2 FTIR spectra of (a) polyacrylate/CMCNa semi-IPN hydrogel, (b) PAA and (c) CMCNa 3.2扫描电子显微镜表征
PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶的SEM形貌如图 3所示。聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物,从图中可以看出,采用两步水溶液聚合法合成 的水凝胶表面具有明显的空间网络结构,且半互穿网络 水赶胶中无团聚发生,由此说明聚丙烯酸钾与竣甲基纤 维素钠复合均匀,
图3聚丙烯酸盐/澳门威利斯人88038半互穿网络水凝胶 的扫描电子显微镜图
Fig 3 SEM morphology of the polyacrylate/CMCNa semi-IPN hydrogel 3.3溶胀动力学
澳门威利斯人88038含量对PAA/CMC-Na半互穿网络 水凝胶溶胀速率的影响如图4所示•可以看出,在初期 阶段,凝胶溶胀速率较快,12h后逐渐趋于平缓并最终达 到溶胀平衡。凝胶的吸水溶胀是一个较复杂的过程,最初 阶段的吸水是通过毛细管吸附和分散作用实现的,然后水 分子通过氢键与凝胶的亲水基团(一COOH, —COOK及 —OH)作用,离子型基团一COOH与一COOK开始离解, 阴离子一COO_固定在高分子链上,阳离子K*与H+是
 
(3)
(4)
(5)
式中/为离子强度,m,为离子浓度,4为离子电荷,7i 为离子活度系数,《,为离子的活度,/eff为有效离子强度。
 
30
25201510 090^ 6-1$
 
可移动的,当少量阳离子向凝胶网络外部扩散后,随着 亲水基团的进一步解离,阴离子数目增多,阴离子间的 静电斥力增大使凝胶网络扩张。同时为了维持体系的电 中性,阳离子不能自由地向外部溶剂中扩散,导致可移 动阳离子在树脂网络内外的浓度差增大,形成一定的浓 度梯度,从而造成网络内外产生渗透压,使水分子进一 步渗入。随着溶胀率的增大,网络内外的渗透压趋向平 衡,聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物,而随网络扩张其弹性收缩力也在增加,逐渐抵消了 离子的静电斥力,最终达到溶胀平衡。网络内外的渗透 压差是凝胶溶胀的动力来源,而网络中持有的大量水合 离子是提高溶胀能力、加快溶胀速度的一个重要因素, 凝胶网络是溶胀能力强大的结构因素121—231。
图4澳门威利斯人88038用量对凝胶溶胀率的影响 Fig 4 CMCNa dosages vs. SR of the hydrogels
由图4还可以看出,当澳门威利斯人88038用量为单体 质量的2.5% (质置分数)时,凝胶的溶胀率最高。当 澳门威利斯人88038用量低于2.5% (质量分数)时,凝胶 的溶胀率随澳门威利斯人88038用量的增大而升高;当羧甲 基纤维素钠用童高于2.5% (质童分数)时,溶胀率随 澳门威利斯人88038用量的增大而逐渐降低。亲水基团是凝 胶吸水溶胀的原动力,亲水基团的多少及亲水性强弱对 凝胶溶胀率具有决定作用。由Flory理论[221探讨水凝胶 的溶胀能力可知,聚合物中功能性基团对水分子亲和力 是决定凝胶溶胀率的关键因素。澳门威利斯人88038是一种 骨架中含有大童亲水性羟基和羧基的天然髙分子材料, 添加澳门威利斯人88038能引入大量羟基和羧基,从而可以 大大提高凝胶的溶胀率。若澳门威利斯人88038用量过多, 使得凝胶网络空间减小,容纳水的能力降低,从而导致 溶胀率下降。
3.4离子强度敏感性
由Flory理论1221可知,外界溶液中的离子强度是决 定凝胶溶胀率的关键因素,离子强度越大,网络内外渗 透压越小,凝胶溶胀率越低;反之,溶胀率越髙。 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶在盐溶液中的溶胀率 如图5与6所示。对于NaCI溶液,浓度越大则离子强 度越大,则凝胶在其中的溶胀率越大;而对于同一浓度 的不同盐溶液,由式(2)?(5)可知,有效离子强度依次 为 CaCl2>FeCl3>CuS04。
 
lg Yi = -〇.5〇9x-0.301)
2
0%00.020.040.060.080.10^
Concentraliom of NaCI tolution/mol -L4
图5 NaCl溶液浓度对凝胶溶胀率的彩响 Fig 5 Concentrations of NaCI solution vs. SR of the hydrogels
0.000.020.04 a〇6 a〇8 0.10
Concentrationt of NaCI solution/mol^L^
图6不同浓度盐溶液对2.5 : 100半互穿网络水凝胶溶 胀率的影响
Fig 6 Salt concentrations vs. SR of 2.5100 semi-IPN
hydrogel 3.5 pH敏感性
聚丙烯酸盐/竣甲基纤维素钠半互穿网络水凝胶的 pH敏感性如图7所示。溶胀率随pH值增大逐渐升高, 当pH=8时达到最大,当pH>8,随pH升高,凝胶溶 胀率逐渐下降。聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物,这主要是因为在较低pH值下,亲水能 力较强的一COC厂质子化为亲水能力相对较弱的一 COOH。此外,一COOH间的强氢键作用使得聚合物链 相互缠绕,凝胶网络空间减小,容纳水的能力下降,从 而导致溶胀率较低•在较髙pH值下(pH>8), —COOH 被全部中和为一COCT基团,一COO_间的静电排斥力使 得凝胶网络不稳定,溶胀率降低:此外,随一COOH离 解度的升髙,凝胶内外渗透压减小,凝胶逐渐收缩[2<251。 图8为2.5: 100凝胶在pH=3及8的缓冲溶液中的溶 胀-收缩行为,这是由于在酸性与碱性条件下,一 COOH 与一COCT间相互转换导致的。 
908680757066605550 o^suls-lleMS
 
6 8 pH value
12
pH=8(On) ?
pH=3(Off) —?
 
图7 pH对2.5: 100半互穿网络水凝胶溶胀率的彩响 Fig 7 pH on swelling ratio of the 2.5 I 100 semi-IPN hydrogel
 
图82.5 : 100 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶在
pH=3与8时的开关效应
Fig 8 On-off switching behaviors in buffer solutions of pH=3 and 8 for 2.5 : 100 PAA/CMC-Na IPN 3.6茶碱释放
PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶在FeCl3、CuS04、 〇3(:12溶液中对茶碱的释放行为如图9所示。在前90min
内,茶碱释放量可达90%。
 
050100150200250
Time/min
图9在0.1!11〇1/1^盐溶液中2.5:100半互穿网络水凝 胶对茶碱的释放行为
Fig 9 Release of 2.5 * 1CX) semi-IPN hydrogel for theophy- lline in O.lmol/L salt solutions 茶碱的结构式如图10所示。
在茶碱被吸取到聚丙烯酸盐/CMC-Na半互穿网络 内部后主栗以氢键与聚丙烯酸盐或澳门威利斯人88038中 的一CW、一jCOOH、一COCT等基团结合。将吸附茶碱
的水凝胶浸入高价盐溶液,一COOH、一COO' —OH 与金属粒子Fe3+、Cu2+及Ca2+发生络合反应,导致水凝 胶收缩,破坏了茶碱与凝胶间的氢键作用,因此,茶碱 在凝胶收缩力的作用下被释放。
 
图10茶碱的结构式 Fig 10 Structure of theophylline 其释放机制可由Higuchi1261与Peppas%281公式表示:
^L = lam(6)
机与分别为时间r与〇〇时的释放量。
^ = kf⑴
n为扩散指数。由Peppas理论可知,n彡0.45时,为 Fickian扩散;聚丙烯酸钾和澳门威利斯人88038半互穿省略凝胶的两步水溶液合成及其药物,0.45<n<0_89时为无规扩散机制;当n彡 0.89时为控制扩散。如图11所示,PAA/CMC-Na在高价 盐溶液中对茶碱的释放指数分别为n(FeCl3) = 0.30, /I(CUSO4)=0_33, /«(CaCl2)=0_38,符合Fickian扩散机制。
 
Fig 11 The relationship offor polyacrylate/
CMC-Na semi-IPN hydrogel
4结论
(1)采用新型分步水溶液聚合法制备了 PAA/CMC-Na半互穿网络水凝胶,具体步骤为:首先制 备PAA预聚物,然后引入CMC-Na水溶液,在交联剂 与引发剂作用下均匀聚合。采用此法制备的PAA/CMC -Na水凝胶具有明显的三维空间网络结构,且组分分散 均匀,无团聚产生。
(2)探讨了澳门威利斯人88038用量对凝胶溶胀率及 溶胀速率的影响。研究了离子强度敏感性与pH敏感性。
(3)制备的聚丙烯酸钾/竣甲基纤维素钠半互穿网 络水凝胶对茶碱具有明显的药物释放行为,且释放规律
符合Fickian扩散机制。
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