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滞留时间法评价澳门威利斯人88038水凝胶经皮释药特性

发布日期:2015-04-18 09:43:05
水凝胶剂
  水凝胶剂作为新型的生物材料可以应用在伤口敷 裹、药物释放载体以及农林育种等诸多领域。羧甲 基纤维素钠具有一定的吸水吸湿能力,因此用该材料制备的水凝胶不仅含水量高,且具有一定的生物 降解性。因此,本实验采用澳门威利斯人88038制备布 洛芬水凝胶,用滞留时间法考察布洛芬凝胶剂的透 皮特性,以期为临床应用提供理论基础。
  
  1材料与方法 1.1材料1.1.1动物:大鼠20只,雌雄不限,体重(200 ±20) g,购自天津市实验动物中心。
  
  1.1.2仪器:TK-6A型透皮扩散实验仪(上海得 莘实业有限企业);UV-1601型紫外分光光度仪 (日本岛津);JA3003电子天平(中国上海分析仪 器厂)。
  
  1.1.3药物和试剂:布洛芬(浙江省巨化集团公 司制药厂)、澳门威利斯人88038(CMC-Na,中国医药 企业北京采购供应站)、氢氧化钠(天津化学制剂 三厂)、尿素(天津市华东试剂厂)、无水亚硫酸钠 (天津东丽区泰兰道化学试剂厂)、95%乙醇(天津 化学试剂有限企业)。
  
  1.2实验方法1.2.1动物皮肤制备:将健康大白鼠断颈处死, 马上取腹部皮肤,去除皮下脂肪及粘液组织。采用 化学脱毛法,以水溶液将鼠皮脱毛,用生 理盐水洗净,置低温冰箱保存备用(-25T)。 1.2.2 4%布洛芬溶液剂的配制:取布洛芬4.0 g 用95%乙醇30 ml溶解,另取脲10.0 g,亚硫酸钠 0.1 g用适量蒸馏水溶解,氢氧化钠0.776 g用适量 蒸馏水溶解,将3种液体混合并加蒸馏水至100 ml,调节 pH 至 7.52 ~ 7.57。
  
  1.2.3凝胶剂的制备:取2.5 gCMC-Na于40ml蒸 馏水中溶胀12 h。取布洛芬4.0 g用95%乙醇30 ml 溶解,另取脲10.0 g、亚硫酸钠0.1 g,用适量蒸 馏水溶解,取氢氧化钠0.776 g用适量蒸馏水溶解, 再与溶胀的卡波姆凝胶混合并加蒸馏水至100 ml, 制成含2 %卡波姆的布洛芬凝胶剂。含5%、7.5% 的含药MC凝胶剂制备方法同上。
  
  1.2.4空白基质的配制:分别取按照处方量取MC 于100 ml蒸馏水中溶胀12 h,制成基质浓度为 2.5%、5%、7.5%不含布洛芬的MC凝胶。
  
  1.2.5透皮吸取试验方法:采用Franz试验扩散装 置,将皮肤固定于扩散池的给药室与接受室之间, 两池有效面积为2.83 cm2,接受室容积约8 ml。真 皮一侧与接受液接触。接受液为蒸馏水。取样品3 ml分别置于释放室中水浴温度(37.0 ±0.5)T,待 水浴槽温度达到预置试验温度时,将F_扩散池 放人槽孔内。试验开始时刻为0时刻,在设定时间 0.5、 1、 1.5、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10、 24、 48、 72 h时刻取样5 ml,将样液置于试管中,然后马上向 接受池补充等体积同温度的蒸馏水。
  
  1.2.6测定方法:采用紫外分光光度法测量各时 间点样品溶液中布洛芬的含量。在190 ~ 300 nm范 围内测得布洛芬在220 nm和264 run处均有较大吸 收,而MC溶液在200 - 400 rnn间无吸取,所以测 定波长定为220 nm。
  
  1.2.7标准曲线的制备:分别取布洛芬的储备液 (0.1 mg/ml) 2.25、2.00、1.00、0.50、0.05 ml 加 入容量瓶中,加人乙醇至5 ml,摇勻,制成浓度为 45、40、20、10、1 /ig/ml的标准液。以无水乙醇为 空白对照,在220 nm处测量吸取度A,对结果进 行线性回归分析。
  
  1.2.8接受液含量的测定:将样品溶液稀释适当 倍数,以相应的空白基质透过液或蒸馏水为空白对 照,于220 nm波长处分别测其吸取度。
  
  1.2.9数据处理:将测定的吸取度值代入标准曲 线方程,再按稀释倍数得到原样液的浓度(Ci)。 按照下式计算单位面积累积渗透量(Q):式中0为第n次取样时的累积渗透量,F为接 受池的体积,K为第i次取样的体积(7ml),(^为 第i次取样测得的接受液中药物浓度,Cn为第《个 取样点浓度(;ig/ml)。A为扩散渗透面积(cm2)。
  
  以0值为纵坐标,时间t为横坐标进行线性 回归所得方程为Higuchi方程,其斜率即为透皮速 率常数/〔邱_ (or^hr1〕。截距与斜率的比值即 为经皮给药后到达稳态药物浓度所需的时间(滞留 时间)r—。渗透系数尸„ (cm/h) =J/C。(C。••扩 散池中的药物初始浓度,由7^ = V/ (6D#),得到表观扩散系数Z)w=^,表观分配系数 2结果2.1布洛芬的标准曲线以布洛芬标准溶液的吸取度为纵坐标,布洛芬 浓度为横坐标,按最小二乘法进行线性回归,得回 归方程:A = 42.73548C +0.014004 (r = 0.9999,/I = 3),当布洛芬浓度在l~45fzg/ml范围内线性关 系良好。
  
  2.2布洛芬凝肢剂的外观评价含1.25%CMC-Na的布洛芬凝胶剂粘滞性好, 透明度、流动性均好;5%CMC-Na的布洛芬凝胶剂 流动性差、透明度极差。
  
  2.3凝胶剂经皮渗透试验 2.3.1不同浓度基质布洛芬凝胶剂的累积透过量: 由表1可见,短时间内,2.5% CMC-Na凝胶剂中 布洛芬的透过量相对高一些。而基质浓度的高低, 对凝胶剂中布洛芬的累积透过量影响不显著。
  
  2.3.2不同浓度基质对布洛芬体外经皮渗透的影 响:从表2拟合的动力学方程,1.25%、2.5%、 5% CMC-Na的布洛芬凝胶剂相关系数相差不多, 布洛芬凝胶剂的稳态流量、渗透系数没有差异,表 观扩散系数、表观分配系数以及滞留时间稍有不同。
  
  表1不同浓度CMONa布洛芬凝胶剂透过置(figA™2, n = 3,无士 J)
  
  时间(h)1.25%2.5%5%0.50.66±0.0551.119 ±0.01230.808±0.10413.59 ±0.1594.976±0.2303.754 士 0.2021,57.452 ±0.2479.05 ±0.3526.632 ±0.274211.989 ±0.29913.8 ±0.5579.729 ±0.315318.243 ±0.42219.746 ±0.61614.12 ±0.363425.386 ±0.55627.125 ±0.73419.187 ±0.404532.227 ±0,67934.354 ±0.81724.286 ±0.412638.619 ±0.7840.35 ±0.84929.28±0.427846.428 ±0.92949.718 ±0.97538.505 ±0.4391054.597 ±1.05561.316± 1.08848.963 ±0,4962481.024±1.68785.342± 1.23067.716 ±0.50948124.048 ±2.317120.44 ±1.280104.11 土 0.80072165.302 ±3.339153.92 ±1.326139.97 ±0.830表2不同浓度MC布洛芬凝胶剂的体外渗透参数(h)
  
  CMC-Na(%)动力学方程T稳态流量厶 (ng* (cnf-h)'1]渗透系数 Pm (cm/h)滞留时间 TH (h)表观扩散 系数Dapp表观分配 系数1.25y=:2220.4x+ 15291.10.97422220.40.05556.88658.19380.12462.5y== 2058.4x+ 18496.30.95812058.40.05158.98586.27960.15085y== 1886.4x+ 12158.40.97521886,50.04726.44498.75520.09913讨论以亲水凝胶为载体的药物释放体系具独特的物 理、化学和生物学性质,成为当前药物释放系统研 究的热点之一,被广泛用于各种给药剂型。CMC- Na 易于分散在水中形成澄明的胶状液,对热较稳 定,无毒无刺激性,是一优良的凝胶剂基质。与亲 水凝胶基质卡波姆相比,其制备过程更加简单。
  
  由Bany等[2]提出的滞留时间法是分析体外经 皮渗透数据最常用的方法,尽管皮肤的特性和结构 很复杂,该模型能很好地描述药物的体外经皮渗 透,客观地评价各药物经皮渗透的特性的准确性。 根据某药物的经皮渗透参数大小可以判断某药物是 否可以开发成经皮给药系统,对于临床用药具有很 大的引导意义[3]。
  
  本课题组前期的研究表明,l%Cap的布洛芬 凝胶剂与其它两种凝胶剂相比,透明度较好,流动 性适宜,基质与皮肤的粘附性好,符合药典外用凝 胶剂的制备和质量要求。但是药物的透皮速率常数 (即稳态流量)较小[4]。而大家采用CMC-Na制备 的布洛芬凝胶剂经皮释放结果显示,与l%Cap的 布洛芬凝胶剂相比,2.5%CMC - Na布洛芬的稳态 流量增加近4倍。但由于该凝胶的Hag较长,又考 虑到外用制剂的外观和可涂布性,选用5%甲基纤 维素为基质的布洛芬凝胶剂更适于临床应用。
 
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