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龟板水提物缓释微球的制备及其特性

发布日期:2015-06-08 15:33:23
随着国际药品消费和医疗保健开始崇尚回归 自然,为中药在世界范围内的使用提供了很好的机 遇。中药现代化已经成为我国中药行业发展的大势 所趋,而中药制剂的现代化又是中药现代化进程中 十分重要的环节。但我国传统的中药片剂、丸剂、颗 粒剂等大多存在吸湿性强、易裂、易霉变、疗效难以 控制、气味不良、致胃肠道副作用、复方配伍禁忌等 缺点,微胶囊技术的发展有望为提髙中药制剂质量 开辟新的途径[w]。药物微胶囊化技术是将药物的 主要成分作为芯材、生物成膜材料作为壁材,进行包 封,形成微米级甚至纳米级微小颗粒w。药物微胶 囊化后,可屏蔽其不良味道,提高稳定性,有利于复 方药物的配伍,并使药物具有对特定器官、组织的靶 向性和缓释性,从而降低药物的毒副作用,提高药物 的生物利用度。
海藻酸盐微胶囊可延长药物作用时间和靶向输 送药物;可在保证药效的前提下,减少用药剂量,从 而减少或避免毒副作用;可提高药物的稳定性,有利 于c存w。因此,将其用于制备蛋白类和油性芯材 药物口服制剂的研究已有很多,而中药大多为水溶 性提取物,故它在中药制剂研究中的应用并不多。 本文选择海藻酸盐为壁材,以中药龟板水提物为模 型药物,采用新型高压静电喷雾成囊技术制备水溶 性中药缓释微球,以期为微胶囊化中药制剂的研发 提供参考。
1仪器与材料
髙压静电喷雾成囊装置(上海理工大学研制); 紫外分光光度计(上海岛津企业);倒置生物显微镜 (曰本Olympus企业);S22-2恒温磁力搅拌器(上海 司乐仪器厂)。
龟板药材(台湾正扬制药有限企业),本文采 用常规方法制得含量为3% (质量浓度,g*mL一。 的龟板水煎液,备用;海藻酸钠(美国Aldrich公 司);壳聚糖(上海伟康生物制品有限企业);羧甲 基纤维素钠(规格:Fluka-21903,黏度为700 ~
1 500 mPa.8—l)0 2方法
2.1龟板-海藻酸钙凝胶珠的制备
用注射器吸人含5 mL质量浓度为1.75% (g-mL,的海藻酸钠溶液与1 mL龟板水煎液的混 合溶液,并固定于注射泵上,在泵所用电压为3.2 x 1〇4 V、推进速度为50 mm • IT1的条件下,注射泵于 距液面50 mm处向下推压混合溶液,推出的溶液经 高压静电喷雾成囊装置,喷雾至质量浓度为2% (gTnlT1)的氯化钙溶液中(见图1)[5],此时海藻酸 钠溶液克服黏滞力与表面张力,呈一定粒径的液滴 进入氯化钙溶液中,形成不溶于水的龟板-海藻酸 钙凝胶珠,即成为包封有龟板水提物的微胶囊。
2.2龟板-海藻酸钙^聚糖微球的制备
将“2.1”项下制备的龟板-海藻酸钙凝胶珠与 0.1%(质量浓度,gmlT1)壳聚糖溶液混合,反应 10分钟,使凝胶珠微粒外包裹一层壳聚糖,然后加 人0.15%海藻酸钠溶液,中和微粒表面过剩电荷, 即得龟板-海藻酸钙^聚糖微球[6]。
2.3龟板-海藻酸钙-竣甲基纤维素钠微球的制备 采用将1%(质量浓度,gixnl/1)羧甲基纤维素 钠溶液(增稠剂)5 mL、3%氣化钙溶液10 mL和 1 mL龟板水煎液混匀后喷雾至1%海藻酸钠溶液中 的新工艺[7_8],使Ca2+与海藻酸钠发生交联反应而形成微胶囊;将微胶囊滤出并清洗,再加人2%氯化 钙溶液,对微胶囊进行固化,过滤、清洗后即得龟板 -海藻酸钙-澳门威利斯人88038微球。
2.4微球特性考察
2.4.1龟板水提物标准曲线的测定采用紫外分 光光度计,在190 ~ 310 nm波长范围对龟板水煎液 进行扫描,结果显示,在216 run处有最大吸取峰,故 确定龟板水煎液的检测波长为216 nni。用蒸馏水 对龟板水煎液母液进行2 ~ 10倍的递次稀释,得到 龟板水煎液的系列标准溶液,于216 rnn处测定吸光 度,以吸光度(y)和龟板水提物质量浓度(幻绘制标 准曲线,并计算得到回归方程^= 42.899*- 0.035 l,r2 = 0,9424。
2.4.2包封率的测定精密称取干燥后的微球适 量,于研体中研细后,加人1〇〇 mL蒸馏水,超声30 分钟使微球完全破坏,然后置于37 t恒温振荡器, 以100 rmiiT1振荡10分钟后取出,于216 nm处测 定吸光度值,按标准曲线回归方程求得微球中龟板 水提物含量,并计算龟板水提物的包封率: 整度和成囊性较好,表面光滑,粒径均勻,平均粒径 为183 jtm(见图4);包封率为49. 9%,只比未包裹 壳聚糖时的包封率提高了 3.2% ;从体外释放曲线 (图5 )可见,在初始的2小时内,约有20%的龟板水 提物被释放,无明显突释现象,之后的6小时内是一 个明显的释放递增过程,而8小时后,龟板水提物几 乎完全释放。
包封率(%)
X100
微球中龟板水提物含量 所投水煎液中龟板水提物含"量
2.4.3体外释放度的测定按2005年版中国药典 中释放度测定方法,取微球适量,以蒸馏水为溶出介 质,在(37的恒温振荡器中,以100 r.mirT1
振荡,进行释放度试验,分别于一定时间间隔取样 5 mL,同时补充同体积同温度新鲜溶出介质,测定 吸光度,按标准曲线回归方程计算各时间点的龟板 水提物累积释放百分率。
3结果 3.1龟板-海藻酸钙凝胶珠的特性
对制备所得龟板-海藻酸钙凝胶珠进行的外观 形状、包封率和释放度考察分析显示,凝胶珠圆整度 和成囊性较好,表面光滑,粒径均勻,平均粒径为 150 (见图2);包封率为46.7% ;从体外释放曲 线(图3)可见,在初始的2小时内,约有40% ~50% 的龟板水提物被释放,有明显的突释效应。
3.2龟板-海藻酸钙聚糖微球的特性
对制备所得龟板-海藻酸钙-壳聚糖微球进行 的外观形状、包封率和释放度考察分析显示,微球圆
研究与交流
3.3龟板-海藻酸钙-竣甲基纤维素钠微球的特性 对采用新工艺制得的龟板-海藻酸钙-羧甲基纤 维素钠微球进行的外观形状、包封率和释放度考察分 析显示,微球膜厚度明显增加,表面光滑,粒径均勻, 平均粒径为203 (jun(见图6);包封率高达82.3% ;从 体外释放曲线(图7)可见,在初始的2小时内,约有 20%的龟板水提物被释放,不仅消除了突释现象,且 随后的10小时之内释放量呈缓慢增长之势,而14小 时后龟板水提物释放量达到70%左右。
4讨论
海藻酸盐微胶囊体系是近年来研究较为广泛的 生物微胶囊体系,具有良好的生物相容性和生物可 降解性等特点,是一种较为理想的药物载体。所以, 本文选用海藻酸钠为壁材,研究制备了龟板-海藻 酸耗凝胶珠,但其包封率不甚理想且突释现象较严 重,究其原因,可能是海藻酸钙形成的凝胶珠孔隙 大,致使水溶性药物易泄漏。
为改善包封率和缓释效果,有人提出利用壳聚 糖来适当减小微球的孔径[9]。因为壳聚糖分子链 上的伯氨基与海藻酸盐分子链上的羧基在静电力作 用下可发生聚电解质络合反应,形成髙分子膜,致使 微球表面的孔径减小,有利于改善药物缓释性 能#11]。于是,本文用壳聚糖包裹龟板-海藻酸钙 凝胶珠微粒,所形成的微球体系其缓释效果确有所 改善,但包封率仍较低,原因可能是海藻酸钙-壳聚 糖微球仅为在海藻酸钙凝胶珠外表进行壳聚糖覆膜 而形成所致。由于龟板水提物在海藻酸钙凝胶珠形 成过程中就已经被包封完毕,虽然再用壳聚糖包裹 可减小微球的孔径,但并未增加包裹的龟板水提物 总量,只是减少了微球在高温干燥等后处理过程中 的药物损失,故此壳聚糖微球并不能大幅度提高药 物的包封率,导致壳聚糖覆膜前后的微球包封率 接近。
为了解决水溶性药物包封率低的问题,本文采 用了海藻酸钙-澳门威利斯人88038液芯微胶囊新工 艺,结果,微球包封率提高到82. 3%,而且释放效果 得到改善,释放时间延长到14小时,这可能是海藻 酸钙-竣甲基纤维素钠微球成囊方式与海藻酸钙凝 胶珠和海藻酸钙-壳聚糖微球相反所致,即将药物 和氯化钙溶液喷雾至海藻酸钠溶液中而形成微胶 囊。在此成囊过程中,Ca2+迅速从液滴中向外扩 散,与海藻酸钠发生交联反应成膜,致使囊膜不断增 厚,微球孔径变小,水溶性药物包封率提高,而且具 有良好的缓释效果,无突释现象。
海藻酸钙-竣甲基纤维素钠液芯微胶囊技术在 中药微球制剂的开发中有着广阔的应用前景,用其 制备的微球具有生物相容性好、包封率高且缓释性 能好等优点,特别是不需经甲醛等有毒物质固化过 程,尤其适用于制备水溶性中药的缓释制剂。
 
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