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寡糖生物学活性功能的研究进展

发布日期:2015-06-08 15:33:42
寡糖(Oligosaccharides)—般是指由3~10个分子的单糖组成的聚合物。 在自然界中,寡糖类与蔗糖、麦芽糖和乳糖等一般双糖类不一样,很少以游 离状态存在。寡糖及糖缀合物广泛的存在于生命体内,是重要的信息物质, 参与多种生命活动。寡糖由于单糖分子、结合位置和结合类型的不同,种类 繁多,功能各异,有着多种重要的生物活性。 1.1.1胃肠道活性
纯寡糖是寡糖类化合物中结构最简单的一类寡糖,但其却具有许多重要 的生物功能。纯寡糖(如乳果糖、果聚糖、大豆低聚糖、异麦芽糖、半乳糖寡 糖等)可作为一种促双歧杆菌生长因子(bifidus factor,BF)[I]。所谓促双歧杆 菌生长因子是指能促进双歧杆菌生长繁殖的一大类天然及合成物质,能提高 人体免疫力,使肠道内pH值下降,抑制肠道有害菌生长,产生B族维生素, 分解致癌物质,促进肠蠕动及蛋白质吸取。已知的这类物质约有20多种,半 乳糖寡糖(Galacto-oligosaccharide, G0S)就是其中最具有代表性的一个。 Shuichi Yanahara等『2]通过双岐杆菌培养实验和动物实验证实了 G0S具有高 效、专一地促进双歧杆菌生长,改善动物肠道内菌群分布,促进钙的吸取, 提高食物转化率,降低血清胆固醇含量及盲肠内pH值等生物活性,人体摄 入适量的BF可以促进双歧杆菌的增值并增强其活性,有益于调整微生物群 落的分布。
除此以外,天然的纯寡糖还有其它如供能、预防蛀牙、降低血脂及促进 矿物质吸取等十分重要的功能大豆低聚糖有拮抗机体过氧化损伤及降脂 作用。果寡糖(fruco-oligosaccharide)饮用后钙、铁、镁的吸取率均有上升趋
势。基于纯寡糖的上述功能,人们已开发出许多寡糖类保健食品。
某些纯寡糖也有一定的副作用,如大豆低聚糖中的棉子三糖和水苏四糖 不能被胃和肠上段的消化酶消化,而被结肠中的细菌发酵产气,引起肠胃胀 气,被称为大豆胀气因子,是大豆的抗营养因子之一[4]。
1.1.2增强造血功能活性
中药具有纯天然、副作用低等优点,但成分复杂,作用机理不易阐明, 使得中药难以得到国际公认。目前,生物学家们主要通过提取中药中的有效 成分来改变这种状况。糖类作为中药中普遍存在的成分,成为中药有效成分 研究的关键对象之一。近几年从中药中提取出的寡糖有效成分有很多,其中 地黄寡糖、甘草及巴戟天中的寡糖研究尤其引人瞩目。
地黄低聚糖(rehmannia glutinosa oligosaccharide, RGOS),是从地黄多糖 中进一步分离提取的有效成分。实验研究证明,GROS可以使快速老化模型 小鼠(SAMP8)的CFUS、CFU-GM和GFU-E明显增多[5],并且可以使外周 血中降低的WBC数明显增加。由此提示GROS可刺激SAMP8小鼠造血干 细胞、主细胞的增殖分化。集落刺激活性实验显示GROS可使小鼠体内的集 落刺激因子产生明显增多。小鼠骨髄组织学研究结果也进一步证实了 GROS 可增强SAMP8小鼠造血功能的作用。上述这些实验结果揭示GROS可以增 强SAMP8小鼠的造血功能。此外,GROS对实验性糖尿病高血糖大鼠糖代 谢尚有调节作用。
1.1.3促有丝分裂活性
甘草根的果胶多糖类中提取出的中性低聚糖一多 羟糖酸组分,具有抗补体和促有丝分裂活性其中,最长和最短的低聚糖 一多羟糖酸组分,具有相对强的抗补体活性,而其余所有低聚糖一多羟糖酸 组分,仅表现弱的抗补体活性,但有显著的促有丝分裂活性。
1.1.4抗抑郁活性
中药巴戟天系茜草科巴戟属植物巴戟天(M?rinc/ai/ow)的根经
炮制而成的传统中药,具有补肾壮阳、强筋祛风之功效。崔承彬等经各种抑 郁模型筛选发现,巴戟天提取物有明显的抗抑郁活性。经进一步萃取、透析、 凝胶柱色谱及高效液相色谱等分离手段得到4个具有显著抗抑郁活性的寡糖 单体m,结构式见图1-1。
图1-1巴戟天寡糖结构
寡糖能在多个途径、多个层面对免疫系统进行调节。甲壳素是N-乙酰基 -D-葡萄糖胺以P-1,4苷键结合而成的多糖。它是蟹、虾、昆虫等的外骨骼及 蘑菇等菌类的细胞壁的构成成分,是广泛存在于自然界的天然髙分子物质。 它的脱N-乙酰基化合物称为壳聚糖。甲壳质、壳聚糖部分酸解可分别得到几 丁寡糖(chitin oligosaccharides)和壳寡糖(chitosan oligosaccharide)。
几丁寡糖是指N-乙酰葡萄糖胺以& -1,4苷键连接而成的3~10个单元的 低聚糖(GluNAc3-GhiNAclO)。壳寡糖是D-葡萄糖胺通过1,4键合而形成的 3M0个单元的低聚糖。壳寡糖具有调节激素分泌、调节人体内pH值、增强 人体免疫力的功能,且容易被人体吸取(吸取率接近100% ,是壳聚糖的数十 倍),在改善食品结构,提高食品保水性能方面有重要作用。此外,壳寡糖具
有能被溶菌酶分解的性质,可以使用壳寡糖的衍生物作为医疗诊断的指标m。
在医药方面,近年铃木等发现N-乙酸壳寡六糖具有很高的抗感染、抗癌 活性;Minami等人也验证了壳寡糖对伤口的愈合有显著的作用,有望成为实 用的医用品;另外发现几丁寡糖、壳寡糖还在植物生长、分化及生物体抗御 方面具有信号传导活性[91。
壳寡糖作为早期肿瘤的治疗药物,具有刺激淋巴细胞攻击癌细胞和抑制 癌细胞转移的功能。其作用机理为乙酰氨基葡萄糖或氨基葡萄糖残基与巨噬 细胞表面受体结合后,激活巨噬细胞释放IL-l,同时引起T细胞表面IL-2受 体表达,而这又加速了 T细胞成熟而释放IL-2, IL-2与受体结合后,进一步 加速T细胞分化为细胞毒性T细胞,从而产生抗肿瘤作用[1'
中科院大连化物所1805组用壳寡糖腹腔注射昆明种小鼠,检测了抗体生 成细胞,血淸溶血素水平,ConA诱导的T淋巴细胞转化率,迟发型超敏反应, 试验结果证明,壳寡糖能显著增强小鼠的体液免疫功能和细胞免疫功能[11]。 此外,RinaSaksena等从水牛的乳汁中提取出一种五糖寡糖,也具有重要的 免疫活性。其结构为:GlcNAcS (1—3) Gale ( 1 —4) GlcNAcP (1—3) Gal P(1 —4)G1L这种寡糖经过处理后注入BALB/c小鼠体中,可同时诱发小 鼠产生迟发型超敏反应应答和产生基于巨噬细胞数童的非特异性免疫应答 实验结果提示该五糖寡糖是一种免疫刺激剂。
1.1.6抗病毒活性
许多天然寡糖提取物具有重要的药理活性。研究者根据它们的作用机理 和构效关系进行合理的结构改造修饰,可以得到一些有更好药理活性、更低 毒副作用、更适于作为药物使用的化合物。KanameKatsuraya等合成的磺酸 化的寡糖有很好的抗HIV活性[1'这些化合物是由4?6个单糖组成的罗布 寡糖衍生物,其化学式如图1-2。
图1-2罗布寡糖的衍生物 Figure 1-2 Ramification of Loboligosaccharide
K.Katsuraya等详细研究了这些衍生物的合成及其构效关系,发现单糖数 越多,其抗HIV活性越髙;寡糖的礎酸化程度越高,其活性也越高;R基团 的碳原子数适当提高,也使得化合物的抗HIV活性提高。最终发现磺酸化程 度最大的十二焼基罗布六糖寡糖具有最高的抗HIV活性和最低的细胞毒性。
1.1.7抗菌活性
早在1979年,Allan等就发现壳寡糖对多种微生物如真菌,藻类和一些 细菌显示出广谱抗菌活性。其抗菌活性在真菌和藻类比细菌表现的更为直接。 研究表明,壳寡糖对大多数的植物病原真菌孢子萌发形成菌丝体和细菌的生 长均有一定程度的直接抑制作用,但不同性质的壳寡糖或对不同的病原菌, 其抑制強度有很大的差异.
壳寡糖的抗菌作用主要通过两种途径实现种是壳寡糖通过吸附在细 胞表面,形成一层高分子膜,阻止了营养物质向细胞内的运输,从而起到抑 菌、杀菌的作用;另一种机理是壳寡糖通过渗透进入细胞体内,吸附细胞体 内带有阴离子的细胞质,并发生凝絮作用,扰乱细胞正常的生理活动,从而 杀灭菌种[15]。不仅壳寡糖具有抑菌活性,许多由微生物胞外分泌的多糖降解 得到的寡糖类物质也具有较强的抗菌性,比如黄原胶寡糖(oligoxanthan)对番 茄早疫病菌等植物致病真菌具有较强的抑制。
Ziradn也是一种祌奇的寡糖类药物,它是由2个原酸酷、1个硝基糖、1 个亚甲基二氧基团和2个芳香酯残基构成的整个分子包含35个手性原子[16]
的化合物.Ziracin和扁枝衣霉素'居拉霉素、阿维霉素等都是属于晚霉素抗 菌素家族,而且是开发用于人类的晚霉素抗菌素家族的惟一成员。作为抗菌 素类药物,Ziracin还有其独特之处,它不但对抵抗革兰氏阳性菌有很高的活 性,而且对耐甲氧西林的葡萄球菌素、耐万古霉素的肠球菌素也有很高的活 性。虽然在Zimcin第二及第三阶段的研究中出现安全问题,使得Ziracin没 有成为药物,但这也为以后开发抗菌素提供了新思路。
1.1.8抗炎活性
炎症反应的起始过程是由选凝素(sdectin),一种能与碳水化合物结合的 受体所调控的|17]»选凝素是一类处于细胞表面的生物受体,它能特异性的识 别寡糖分子,并与之结合从而实现细胞间的选择性结合。目前发现的与免疫 反应有关的选凝素共有3种类型:E2, P2, L2选凝素[1S1。动物模型显示所 有3类选凝素均在急、慢性炎症中发挥作用,但作用条件却有所不同。研究 发现一类同时能被3类选凝素识别的四糖结构sLex与sLea,这两种寡糖的区 别仅在于它们分子中半乳糖基和岩藻糖基与N-乙酰氨基葡萄糖的连接方式 不同,但其空间取向相似。虽然sLex与选凝素在体外结合较弱,但其的确具 有显著的抗炎效果,现已进入临床[19]。
1.1.9抗凝血活性
聚阴离子寡糖有着良好的抗凝活性。研究发现了大量副作用较小的抗凝 剂,其中以低分子量肝素(LMWH)最为突出,此外还有硫酸软骨素B、合成 二麦芽糖酰胺酸及与抗凝血酶III (ATII1)结合的肝素五糖等。肝素与ATII1结 合的部分为一独特的五糖结构,约占自然肝素的1 /3以下,称为核心五糖@]。 当低分子量肝素(包括核心五糖)与ATIII结合,后者被激活,直接与凝血酶 Xa因子作用产生抗凝作用。当在普通肝素存在下,除凝血酶Xa因子以外, Ila因子还可与肝素和ATIII形成的复合物结合,同时产生抗凝活性和出血副
作用pl】。所以LMWH与许多寡糖有较小的副作用。寡糖保持了较好的抗凝 活性,副作用又小,而且它有了合成的可能性,可以得到单一化合物,符合 当今药物开发的大趋势。
1.1.10其他活性
肝素是一种髙硫酸化、复杂、多分散的线形糖胺聚糖(GAG),其摩尔 分子质量范围为5X103?4X104。经化学解聚或酶催化解聚肝素可得到低分 子量肝素(LMWH)及肝素寡糖,肝素寡糖仍然是不均勻聚合物的混合物,其 分子童分布为P?8)X103。但与肝素相比,肝素寡糖药理学分布曲线得到改 善,表现出较好的抗血栓活性和其它生物药效,并且减少了副作用,因此近 年来肝素寡糖得到广泛研究[22]。LMWH已被证明是预防DVT安全而有效的 药物,目前正在进行新的适应性研究,其中之一是对于变态反应性哮喘的病 人吸入LMWH可以改善其肺功能,超低分子肝素被认为能够抑制冠状和外 周动脉硬化的形成% 24]。
寡糖作为一种天然的高分子物质,广泛存在于自然界之中,来源十分丰 富。近年来,随着分子生物学、药学、现代分析化学等多学科领域的飞速发 展,寡糖类物质所具有的众多其他物质无可比拟的生物活性逐渐吸引了人们 的目光。在如今科技高速发展的21世纪,该类物质的研究、开发与利用必将 具有更加广阔的前景。
 
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